Meyve sineğinden insanda zihinsel engelliliğin oluşum mekanizmalarına
Doktora derecesini 2002 yılında Köln Üniversitesi Genetik Bölümü’nde alan ve doktora sonrası araştırmalarını New York Üniversitesi’nde yapan Doç. Dr. Arzu Çelik Fuss, 2007 yılında döndüğü Boğaziçi Üniversitesi’nde akademik çalışmalarına devam ediyor. Meyve sineği model organizmasını kullanarak sinir sistemi gelişimini moleküler ve genetik düzeyde inceleyen Doç. Dr. Arzu Çelik Fuss, ayrıca meyve sineğini kullanarak nörogenetik hastalık modelleri geliştirmeyi hedefliyor. 2008 yılı Türkiye Bilimler Akademisi Genç Bilim İnsanı Ödülü ve Avrupa Moleküler Biyoloji Organizasyonu Yerleştirme Ödülü sahibi olan Arzu Çelik Fuss ile TÜBİTAK 1001 programı kapsamında desteklenecek yeni projesi hakkında konuştuk.
TÜBİTAK 1001 programı ile desteklenecek projeniz nasıl gündeme geldi?
Benim ilgilendiğim temel konu nörogelişim. Hayvanlarda ve insanlarda nöron çeşitliliğin nasıl oluştuğunu, beyin gelişimi, göz ve koku duyu sistemlerinin gelişimi gibi meseleler üzerinde araştırmalar yapıyorum, bu doğrultuda temel bilim çalışmaları yürütüyorum. Çalışmalarım esnasında model organizma olarak meyve sineğini kullanıyorum. Bahsettiğim gelişim sistemlerini anlamak için insan üzerinde doğrudan deneyler yapılamadığından bu tür araştırmalarda hayvanlar model organizmalar olarak kullanılıyor. Model organizmalar; sinek, kurtçuk, zebra balığı, fare gibi canlılar olabiliyor. Bu model organizmaları çalışarak elde ettiğimiz bilgileri, insanlarla karşılaştırabiliyoruz ve insandaki gelişim sistemlerini çözebiliyoruz.
Boğaziçi Üniversitesi mezunuyum. Üniversitemiz genetik hastalıkların moleküler düzeyde çalışıldığı ilk merkezlerden biridir. Genetik hastalıklara sebep olan mutasyonların bulunmasında Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü öncü bir yer olmuştur. Türkiye’de akraba evliliğinin fazla olmasından Türk popülasyonunda genetik hastalıklar daha çok görülüyor. Ben de Boğaziçi Üniversitesi’nde aldığım eğitim sırasında genetik hastalıklara sebep olduğu bilinen bir gende yeni mutasyonlar bulma ile ilgilendim. Ancak o dönemlerde genlerdeki bozuklukların hastalıklara nasıl yol açtığı mekanizmalar bilinmiyordu ve o dönemde Türkiye’de bu alanda çalışan kimse yoktu. O yüzden Boğaziçi Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra yurtdışında doktoramı ve doktora sonrası araştırmalarımı model organizmalar ile çalışarak yaptım ve sonrasında dönüp Türkiye’de çalışmaya ve Boğaziçi Üniversitesi’nin araştırma ortamına katkı sağlayıp hastalıklara yol açan mutasyonların mekanizmalarını çözmek için çalışmaya karar verdim.
İran’dan bilimsel destek alınıyor
Meyve sineği modeli kullanarak genetik bozuklukların hastalıklara yol açma sebepleri konusunda iki yıldır İran’da desteklenen bir zihinsel engellilik projesiyle Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’nde çalışmalarıma başladım. İran’da da akraba evliliği oranı Türkiye’deki gibi yüksek. Zihinsel engelliliğe sahip pek çok gen keşfedildi ama bu genlerin engelliliğe nasıl yol açtığına dair bir bilgi boşluğu mevcuttu. Biz bu boşluğu doldurmak ve yeni bulunan genlerin hastalığa sebep olma mekanizmalarını anlamak için araştırmalarımızı sürdürüyoruz. Bu aşamada TÜBİTAK 1001 programından destek aldık ve meyve sineklerinde bulunmuş iki gen üzerine odaklanıp onların mekanizmalarını çözmek için çalışmalarımız başladı. Proje kapsamında deneyler yüksek lisans ve doktora sonrası araştırmacılardan oluşan bir ekip tarafından Boğaziçi Üniversitesi’nde yapılıyor. Bununla birlikte Tahran Sosyal Refah ve Rehabilitasyon Bilimleri Üniversitesi’ndeki Genetik Araştırma Merkezi de bilgi desteği sağlıyor. Deneylerimiz sırasında lisans öğrencilerimiz de bize yardımcı oluyorlar.
Meyve sinekleri neden model olarak kullanılmakta? Meyve sinekleri, insan genetiğini anlamaya yönelik ne gibi avantajlar sağlıyor?
Meyve sineği, klasik bir model organizma ve uzun yıllardır genetik çalışmalarında kullanılıyor. Hatta bu sineklerle yapılan araştırmalar, araştırmacılarına bugüne kadar altı Nobel ödülü de kazandırmıştır. Şimdiye kadar meyve sineğinde yapılan zihinsel hastalık modelleri arasında Fragile X sendromu ve Angelman sendromu bulunuyor.
Bizim modelleme için çalışmalarımız, insanlarda hastalık genine homolog olan sinek genini bulmaya yönelik. Sinek genomuyla insan genomunu karşılaştırdığımızda hastalık genlerinin %75’inin korunduğunu görmekteyiz. Diğer bir deyişle hastalık genlerinin kopyaları her iki canlı türünde de mevcut. Bu da insanları ve sinekleri karşılaştırmaya olanak sağlıyor.
Ben de çalışmalarımda meyve sineğini seçtim çünkü hakkında artık epey bilgimiz var. Sineklerin model organizmaların kullanılmasının temel sebepleri genomu dizilenmiş, kromozom sayıları az, hızlı üremeleri, idamelerinin nispeten kolay ve ekonomik olması. Diğer bir sebep ise genetik fonksiyonel yaklaşımların çokluğu ve çeşitliliği ile mutasyon yaratımının kolaylığı. Gelişimsel genlerle çalışınca bu genleri mutasyona uğratmak ölümcül olabiliyor. Meyve sineğinde ise mevcut genetik yaklaşımlarla istediğiniz belli bir hücreyi veya dokuyu mutasyona uğratabiliyorsunuz ve böylece incelemelerinizi ilgilendiğiniz dokuda yapabiliyorsunuz. Bunların yanı sıra meyve sineğinde beyin ve sinir sistemi çalışmaları için çok sayıda araç geliştirilmiştir ve daha karmaşık bilişsel davranışları, en önemlisi öğrenmeyi ve belleği test etmek için birçok fırsat sunmaktadır. Bu sebepler laboratuvarlarda meyve sineği modeli kullanımını ve özellikle beyin araştırmalarını avantajlı hale getiriyor.
Sineklere ne tür testler uygulanıyor?
Bizim projemiz, İran’daki genetik merkezde yapılan çalışmalar kapsamında zihinsel engelli ailelerde yeni keşfedilen iki gen üzerine. Bu iki genin sinek homologları için mutant üretiyor ve insanda görülen mutasyonları sinek genomuna ekleyerek ‘insanlaştırılmış’ transgenik sinek suşları üretiyoruz. Deneylerimiz esnasında yarattığımız mutasyonların hem morfolojik hem de davranışsal deneyler yaparak sinir sistem gelişimini inceliyor ve kognitif becerilerini karakterize ediyoruz. Örneğin kognitif becerilerini incelemek amacıyla koku öğrenme ve hafıza testi ile kur davranışı kullanılacaktır. Sineklerde koku öğrenme, klasik bir koşullanma deneyine tabi tutularak, tek bir kokunun elektrik şoku ile eşleştirilmesinden kaynaklanan koku performansının naif (koşullanmamış) sineklerle karşılaştırılarak ölçülecektir. Sinekler kokuyu iyi ayırt eden canlılardır. Yarattığımız mutasyonlar sonucu üretilen zihinsel engelli sinekler kokuyu hala iyi ayırt edip edemediklerini ve hangi kokunun elektrik şoku ile eşleştiğini hatırlayıp hatırlamadıklarını gözlemleyeceğiz.
Bir başka hafıza modeli olarak kur davranışını kullanıyoruz. Kur davranışı interaktif bir davranıştır, dolayısıyla sineklerin birbirini tanıma, yaklaşma, ya da davranış durumları arasında geçişler yapma gibi genel davranış bozuklukları olursa onları da yakalayacağımızı düşünüyoruz. Kur davranışı sinekte içgüdüsel olarak gerçekleşmektedir ve birbirini takip eden beş kompleks adımdan oluşmaktadır. Önceden çiftleşmiş dişi sineklerin genital boşluklarına erkek sinek tarafından bırakılan bir koku, sonradan gelen erkek sineklerin önceden çiftleşmiş dişi sineklere kur davranışı göstermesini engellemektedir. Bu ve benzeri birçok koku ve tat uyaranı sayesinde, erkek sinek koşullanma yoluyla önceden çiftleşmiş dişi sineğe kur yapmamayı öğrenmekte; koşullanmanın hem kısa hem de uzun dönem hafıza oluşumuna sebep olduğu bilinmektedir. Bu testi kullanarak zihinsel engelli sineklerimizin nasıl davrandıklarını çiftleşme esnasındaki davranış aşamalarını görüntü kayıtlarıyla takip ederek belirleyeceğiz.
Amaç nörolojik ve nörodejeneratif hastalıklarda tedaviye katkı sağlamak
Projenin ilerleyen süreçlerindeki hedefleriniz neler?
Sırada yeni keşfedilmiş ve analiz edilmeyi bekleyen genler var. Projemiz uzun vadeli bir proje ve TÜBİTAK desteği tüm bu incelemeleri yapmak için yeterli olmayacak. Şu aşamada hastalık modelleri üretimi ve zihinsel engelliği oluşturan mekanizmaların anlaşılmasına yönelik temel çalışmalar yapıyoruz. Ancak ilerideki hedeflerimiz bu ve başka nörolojik ve nörodejeneratif hastalıkların tedavisine katkı sağlamak.
Literatürde sineklerde üretilen hastalık modellerinde yapılan kimyasal taramalar birçok tedavinin geliştirilmesine sebep olmuştur. Özellikle kişiselleştirilmiş tıp alanında kişiye özgü mutasyonların kolayca üretilip taramaların hızlıca yapılabiliyor olması bu alana ilgiyi arttırmaktadır. Biz de ürettiğimiz ve üreteceğimiz farklı hastalık modellerinde kimyasal taramalar yaparak hastalık belirtilerini iyileştiren ilaçları bulmak istiyoruz. Bu tip bir çalışma için gerekli altyapıyı kurmak ve destek almak üzere Boğaziçi Üniversitesi Yaşam Bilimleri Merkezi çatısı altında Kalkınma Bakanlığı’na iki sene önce bir proje başvurusu yaptık ancak henüz sonuçlar açıklanmadı. Umarız bu çalışmayı Boğaziçi’nde yakın bir zamanda başlatabiliriz.
Bu proje kapsamında yayınlanmamış iki gen üzerinde çalışmaya başladık. Ancak projenin sonraki adımlarında tedavi uygulamak için daha yaygın olarak görülen mutasyonlarda çalışmayı planlıyorum ki olası bir ilaç bulduğumuzda daha çok hastaya faydamız dokunsun. Bu alanda ülkemizde yapılacak çok iş var, çünkü pek çok genetik hastalık var. Günümüzde araştırmacılarımız birçok hastalık geni ve mutasyon keşfediyor. Bir adım ileri gidip hastalık mekanizmalarını anlama çalışmaları dünyada yeni bir alan olarak gerçekleştirilmeye başlandı. Boğaziçi Üniversitesi’nde yürütülen “Zihinsel Engellilik (Id) Drosophila Modellerinin Oluşturulması” projesi de bu alanda öncü bir araştırma olacak.
