Boğaziçi Üniversitesi’nden biyo-uyumlu nöroprotezler için AB ile ortak araştırma

Boğaziçi Üniversitesi Biyomedikal Mühendisliği Enstitüsü’nde öğretim üyesi olan Prof. Dr. Burak Güçlü’nün kurucusu olduğu Biyomedikal Mühendisliği Enstitüsü Dokunma Duyusu Araştırma Laboratuvarı’nda  yürütülen projede nöroprotez alanında en yeni teknolojilerden biri olan ‘’Grafen Teknolojisi’’ kullanılıyor. İsveç, İspanya, Fransa ve Türkiye’de Boğaziçi Üniversitesi’nden ortakların yer aldığı ERA-NET kapsamındaki konsorsiyum bünyesinde yürütülmekte olan bu proje sayesinde yakın bir gelecekte yeni nesil biyo-uyumlu protezlerin hayatımıza girmesi bekleniyor. 

Nöroprotezlere özellikle duyu özelliği kazandırılması yönünde çalışmalar yapan Burak Güçlü, İspanya ve İsveç’teki araştırma merkezilerinin yanı sıra, TÜBİTAK desteğiyle Boğaziçi Üniversitesi’nin Türkiye’den tek ortak olarak  yer aldığı projede nöroprotezler için yeni nesil grafen teknolojisinin denendiğini belirtti.

2004 yılında Rus bilim insanları Andre Geim ve Konstantin Novoselov tarafından keşfedilen grafenin en önemli kullanım alanlarının başında tıp ve biyoteknoloji geliyor. Grafen vücut içinde iyonik sıvılarda yapısı bozulmadan kalabiliyor, hücrelere zarar vermeden temas sağlayabiliyor ve esnek yapılarda üretilebiliyor. Bu özellikleri sayesinde elektriksel, mekanik ve biyokimyasal açıdan üstün elektrodlar yapılabildiği gibi doku-organ iskeleleri, biyoalgılama ve ilaç salım sistemlerinin geliştirilmesinde önemli rol oynaması bekleniyor.

Prof. Dr. Güçlü, Avrupa Birliği’nin günümüzde bilimsel araştırmalar açısından en önemli yatırım alanı olarak kabul ettiği grafen teknolojisi hakkında şu bilgileri verdi: ‘’Grafen, karbon atomunun bal peteği örgülü tek tabaka halinde düzlemsel yapısına verilen bir isim. Karbonun bir tür hali diyebiliriz. Boyutlarına göre çelikten 100 kat daha kuvvetli ve bugüne dek elde edilebilen en ince madde olması açısından dikkat çekiyor. Özellikle grafen oksit türevlerinin teknolojide sayısız kullanım alanı var. Örneğin şeffaf bükülebilir elektronik devrelerden tutun, minyatür biyosensörler ve ilaç salınım sistemleri yapmak, doku yenilenmesinde yardımcı malzeme olarak kullanmak mümkün. Bizim projede özellikle beyin ve sinirlerle iletişim kuracak arayüzlerde elektrod olarak kullanımıyla ilgileniyoruz.

Avrupa Birliği’nin günümüzde beyin araştırmaları ile birlikte en fazla yatırım yaptığı alanların başında Grafen’in kullanıldığı alanlar geliyor.  Biz de ortaklarından biri olduğumuz ERA-NET çağrısı kapsamındaki AB projesinde yeni nesil grafen elektrodlarla çalışıyoruz. Bunlar hali hazırda piyasada ticari olarak bulunmuyor. Bu nedenle bundan önceki deneylerde hep metal elektrodlar kullandık. Metal elektrodların elektriksel iletkenlik özellikleri çok iyi ama biyolojik uyumlulukları zayıf. Bu sert cisimler mikro düzeyde hareketli olan biyolojik yapılarla uyumlu olmuyor. Kimyasal açıdan sıkıntı yaratmayan metaller olsa bile mekanik sürtünme dokuda bağışıklık tepkisinin yüksek olmasına neden oluyor ve elektrod uzun ömürlü kullanılamıyor. Metallerden ziyade daha esnek ve yumuşak malzemeler geliştiriliyor. Grafenin türevleri ve iletken polimer malzemelere şu sıra çok yoğun ilgi var. Gelecekte cihazlarla bedenimizin temas kurduğu arayüzler bu malzemelerden oluşacak. Şu anda grafen teknolojisi hayvanlarda denenecek düzeye geldi. GRAFIN adlı projemizdeki Katalan Nanobilim ve Nanoteknoloji Enstitüsü bu teknolojiyi elektrodlara uygulayabilen uzman merkezlerden biri. Ürettikleri elektrodlar diğer İspanyol ortak Universitat Autonoma de Barcelona’da sinirler üzerinde, Boğaziçi Üniversitesi’nde ise beyin üzerinde test ediliyor. İsveç’te Chalmers Teknoloji Üniversitesi elektrodları kemiğe entegre nöroprotezler için kullanıyor. Fransız ortak Axonic firması da elektrodlara nörostimulasyon cihazları açısından kullanım alanı açmaya çalışıyor.”

Prof. Dr. Güçlü ve araştırma ekibinden İpek Karakuş sorularımızı yanıtladı:

Dokunma Duyusu Araştırma Laboratuvarı’nda Ar-GE çalışmalarını sürdürdüğünüz nöroprotez uygulamaların insanda uygulanma koşulları nasıl oluşacak, bu süreç nasıl ilerliyor bilgi alabilir miyiz?

Burak Güçlü: Bilindiği üzere, Boğaziçi Üniversitesi olarak Türkiye’de ilk defa tümüyle yerli kaynakları kullanarak insan anatomisinden esinlenen bir Protez El (Antropomorfik Hibrit Protez El)  geliştirme yününde çalışmalar sürüyor. Biz Dokunma Duyusu Araştırma Laboratuvarı’nda bu elin biraz daha alt bir versiyonunu alarak üzerini kuvvet ve bükülme sensörleriyle kapladık. Bu sensörler kalibre edildi ve aynı anda birçok sensörden veri toplandı. Bu elin yapabildiği hareketler biraz kısıtlı fakat silindirik objeleri kavrarken sensör verisi toplanabiliyor. O veriyi bazı matematiksel işlemlerden geçirerek işledik ve yapay öğrenme algoritmalarının çıktılarına göre el artık kavradığı objenin yumuşak mı sert mi olduğunu algılayabilir hale geldi. Aynı zamanda sadece duyusal bilgiye dayanan sınıflandırmayla parmakların hareketi de takip edilebiliyor. Duyusal bilgi nöroprotezlerde sinirsel işlevleri olmayan kişiler için çok önemli. Laboratuvarımızda literatürde ilk defa olarak bu amaçla yapay öğrenme yöntemi kullanılmıştır. Bu çalışmaların sonunda obje ve hareket bilgisi kişiye duyusal geribesleme olarak aktarılacaktır.

Henüz bu tür bir protezin hastalara uygulanma aşamasından biraz uzağız. Literatürdeki cihazlar da hasta üzerinde denemeler yapılsa da henüz klinikte uygulanabilecek düzeyde değiller. Biz robot elde aynı anda çok fazla sensör verisini değerlendirme imkanını sağlamış olduk. Burada geliştirilen algoritmalar daha sofistike bir el için de kullanılabilir durumda.

Sensörlerin buradaki işlevini biraz açabilir miyiz?

Burak Güçlü:  Sensörler deri içinde ve kas ve eklemlerdeki mekanik reseptörlerin işlevini  görüyor. Bu tip protezler çoğunlukla uzuvlarını kaybetmiş insanlarda kullanılacağı için hastalara eksik sinir uçlarındaki duyu hissini de sağlayacak. Böylelikle hasta objeyle kontağı, objenin şeklini, sertliğini ve elin pozisyonunu anlayabilecek. Aynı zamanda bazı kişilerde uzuv kaybı olmamasına rağmen omurilik yaralanması veya çeşitli nedenlere bağlı olarak felç durumu oluşabiliyor. Benzer şekilde bu kişiler hareket edemediği gibi duyu bilgisi de alamıyor. Bu tip hastalara yardımcı bir robot kol verdiğinizde o kolu hareket ettirirken hem kolun pozisyonunu anlamak için, hem objelerle temas kurmak için duyu bilgisine ihtiyaç var.  Hali hazırda kullanılan robot kollarda kişi kol hareketlerini gözleriyle takip ederek yapıyor ve bu duyu sahibi insanlara kıyasla sürecin çok yavaş olmasına yol açıyor. Ayrıca robot kol kullanan insanlar duyu sahibi insanlara göre bu görevleri yaparken daha fazla enerji harcıyor. Biz buna bilişsel yük diyoruz. Öyle bir bilişsel yük olduğu zaman kişinin tüm konsantrasyonu elinin doğru yerde olup olmadığına odaklanıyor ve kişi günlük hayattaki işini rahat yaptakta güçlük yaşıyor. Bu sensör bilgisinin alınması, işlenmesi ve sinir sistemine hızlı bir şekilde aktarılması bu açıdan çok önemli. Biz de bu alanda çalışmalar yapıyoruz.

Nöroprotezlerde duyu hissi konusunda Türkiye’de öncü projelerden birini yürütüyorsunuz. Peki, bahsettiğiniz sensör teknolojisine dair dünyadaki gelişmeler ne yönde ilerliyor?

Burak Güçlü: Literatürde gördüğümüz robot ellerde yavaş yavaş sensörler yerleştirilmeye başlandı ve o sensör bilgisinin nasıl işleneceği, kişiye nasıl verileceği yönünde çalışmalar sürüyor. Ancak beynin çalışma prensipleri mühendislik sistemlerinden çok farklı. Şu anda revaçta olan bir yöntem var, bu da sürekli duyu verisi yollamak yerine bedensel hareketlerde önemli bir değişiklik olduğu zaman, geçiş zamanındaki değişikliğe ait veriyi alıp yollamak. Parmağın bir cisimle temas ettiği an parmak ucundan veri gönderilmesi gibi. Biz tamamlanan bir çalışmamızda elin durumunu ve hareketlerini anlık alıp yorumladık, ama kişiye aktarırken biz de literatürdeki son gelişmelere göre sadeleştireceğiz. Laboratuvarımız psikofizik, yani fiziksel uyaranlara karşı beynin psikolojik cevaplarının belirlenmesi konusunda uzman olduğu için bizim çalışmalarımız bu sadeleştirilen duyu verisinin vücuda nasıl verileceği konusunda bilim dünyasında yol gösterici olmaktadır.

Geliştirdiğiniz robot elde hangi tip sensörlerle ne tür ölçümler yapıyorsunuz?

İpek Karakuş (Araştırma Asistanı): Parmak uçlarına ve avuç içine yerleştirdiğimiz kuvvet sensörleri ile bir obje kavrandığı anda oluşan kuvvetleri ölçüyoruz. Eklemlerde ise bükülme sensörleri kullanıyoruz. Her bir eklem büküldüğünde oluşan açıyı ölçüyoruz. Böylelikle hem kuvvet bilgisi hem  de pozisyon bilgisi almış oluyoruz ve bu ikisinin kombinasyonu makine öğrenmesi yöntemlerinde girdi olarak kullanılıyor. Bu iki bilgiyi kullanarak objenin yumuşaklığı ve sertliğine yönelik veri alıp elin ne yaptığını anlamış oluyoruz.

Bu sensörler ne tür hisleri yansıtabiliyor? Sıcaklık, nem gibi hisler örneğin yansıtılabiliyor mu?

Burak Güçlü: Derideki reseptörler dokunmayla, sıcaklıkla ve acıyla ilgilidir. Bir de İpek’in belirttiği üzere, deride değil kaslarda ve eklemlerde olan, kasın uzamasını, gerginliğini ve eklemin bükülmesini bildiren reseptörler var. Bunlardan gelen bilgi beyinde bedenduyusu korteksinde işleniyor. Nem, akışkanlık, ıslaklık gibi hisler deride birden fazla reseptör türünün uyarılmasıyla oluşuyor. Özel bir nem reseptörü yok. Bunun gibi bileşke hislerin beyinde oluşumu hala tam olarak bilinmiyor. Örneğin yüzey pürüzlülüğünün algılanması da çok karmaşık bir süreç; bu alanda başka çalışmalarımız var. Sıcaklık üzerinde şu an pek durmuyoruz; çünkü ölçülmesi nispeten kolay ve hastaların acil olarak bu bilgiye ihtiyaçları yok. Ama ilerde kavranan objenin sıcaklığının algılanması istendiğinde, veya ıslaklık/kuruluk gibi bileşke hisleri oluşturmak gerektiğinde kullanılabilir. Bizim şu an önceliğimiz objeyle kontağı anlamak, objenin şeklini ve yumuşaklığını anlamak ve elin pozisyonunu, yerini anlamak. Yani objenin el ile manipüle edilmesi sırasında oluşan mekanik duyu bilgisi nöroprotezin kullanılabilirliği açısından en önemli faktör.

Ürünleşme süreci nasıl ilerleyecek ?

Burak Güçlü: Şu anda ticari olarak EMG (elektromiyografi) kontrollü denilen, yani kasların içine ya da deri yüzeyine yerleştirilen elektrodlarla kalan kasların aktivasyonundan yola çıkarak robot eli hareket ettiren protezler var. Elektromiyografide kastaki elektriksel potansiyeller ölçülüyor. Şimdi o ticari ürünlerin üstüne duyu bilgisi almak için yüzeysel sensörler koyuluyor ve kişiye basit mekanik titreşimlerle duyu bilgisi verilmeye çalışılıyor. Ancak duyu bilgisini en iyi vermek için sinire implant elektrod yerleştirmek gerekiyor. Bunların da şu an insan deneyleri yapılıyor.

Özellikle İsveç’te geliştirilen bir modelde daha sağlam ve stabil olması için protezi kalan kemiğe monte ettiler. Öyle olduğu zaman bütün protez yapısı çok daha güvenilir oluyor. Ancak bu ciddi bir ortopedi ameliyatı gerektirdiği için özelleşmiş bir uygulama. Biz İsveç’te bu konuyu çalışan gruplarla da iletişim halindeyiz. Öngörümüz, önce sinire yerleştirilen elektrodlar bulunduran ve kemikle birleşen bahsettiğim tipleri piyasaya sürmeleri yönünde…

EMG kontrollü ve ameliyat gerektirmeyenler zaten piyasada mevcut.  Bunların uçlarına sensörler konularak kişiye geri besleme verilebilir, ama bunu direkt sinir aracılığıyla değil farklı bir deri alanında titreşim ile yapmak gerekiyor. Bu sebeple bilişsel yükün fazla olması beklenebilir, ancak biz bu konuda da algoritmalar üzerinde çalışıyoruz.

Ar-Ge tarafında sizi en çok meşgul eden, en çok vakit harcadığınız kısım hangisi bu projede?

İpek Karakuş (Araştırma Asistanı): Bu biraz kullanılan ekipmana bağlı. Bizim şu an kullandığımız el, laboratuvar ortamında geliştirilmiş bir el olduğu için en çok vaktimizi alan kısım bunun üzerine sensörleri uygun şekilde yerleştirmek ve bu sensörlerin güvenilir bilgi vermesini sağlamak oldu.

Halihazırda elimizde sensörlerle beraber, en baştan düşünülerek geliştirilmiş bir el olmadığı için bazı değişiklikler yapmamız gerekti. Bu elin teknik özellikleri sınırlı olduğu için farklı objelerde bu sensörlerden güvenilir bilgi almak zor oldu ve belli hareket tipleri ve objeleri incelemek durumunda kaldık.

Daha sonraki kısmı, yani algoritma geliştirme kısmı biraz daha kolay geçen bir süreç oldu. Fakat deneyleri en baştan tasarlamak, adım adım plana uygun gitmek genel olarak çok büyük bir emek ve odaklanma gerektiriyor. Şu aşamada en son üzerinde çalıştığımız nokta basit titreşim motorları ile makine öğrenmesi sonucunda elde ettiğimiz bilgiyi kişiye verimli bir şekilde aktarabilmek. Burada da insan deneklerle çalışmamız gerektiği için bu deneyler zaman alabiliyor. Denekler şu an hastalar arasından değil kendi öğrencilerimiz arasından belirleniyor. İleride hastalarla yapılacak deneylerin protokollerini oturtmaya çalışıyoruz.

Burada örneğin bir hasta protezi taktı, kullanıyor ve kavrama duyusunu hissediyor. Sonrasında, protezi kullanmayı bıraktığında o bilgiyi hafızasında saklıyor mu?

Burak Güçlü: Bu tip protezlerin iyi işleyebilmesi için aynı iç kulak işitme protezleri gibi bir duyusal rehabilitasyon süreci var. Bu sürecin uzuv veya fonksiyon kaybının yaşanmasının hemen ardından başlaması lazım. Mesela bir yaralanmadan dolayı iç kulaktaki işitmeyi sağlayan hücreler ciddi hasarlandı diyelim. Siz 5 yıl bekleyip protezi sonra taktırırsanız bu sırada bilgi alamadığı için sinirler dejenere oluyor ve beyin oradan bilgi gelmediği için ilgili nöron bağlantılarını değiştirerek işitme duyusunu “unutuyor”.  Bu sebeple hasardan hemen sonra protez takılırsa ve beyne yeteri kadar bilgi gönderebiliyorsa, beyin bunun yabancı bir uyaran olduğunu anlıyor fakat hızlıca öğrenerek bunu işlevsel hale getiriyor. Hasta hiçbir zaman eskisi gibi sesi duyamıyor ama sesin özelliklerini kısmen anladığı için konuşmayı kavrayabiliyor, çok iyi durumlarda müziği, çalgıları takip edebiliyor. Aynı şey bedenduyusu için de geçerli.  Ampütasyondan hemen sonra uygulanıp sinir sistemi uyarılabilirse kişide adaptasyon süreci çok daha kolay olur. Ama bu daha sonra yapılırsa, ne kadar sofistike şekilde bilgi yollarsanız yollayın, beyne kaybettiği duyuyu geri kazandırmak çok zor oluyor.

Duyu /uzuv kaybına uğrayan bir hasta ne kadar süre içinde protez kullanmaya başlamalı?

Burak Güçlü: Plastisite adı verilen, beynin bağlantılarını düzenleyen yetinin çok hızlı adapte olmasından dolayı saatlerin bile önemi söz konusu. Ama ampütasyon gibi ciddi yaralanmalarda süreç diğer biyolojik ihtiyaçlar karşılandıktan sonra başlıyor. Felçli hastalarda ise o uzuv artık çalışmadığından mümkün olan en kısa sürede o uyarıyı vermeniz lazım. Kısmi felç durumlarında kasların küçülmemesi için elektroterapi uygulanır. Çünkü kişi kasını kontrol edemezse kaslar hareketsizlikten gittikçe küçülür. Bu durumda beyin işlevsel duruma geri gelse bile kas kütlesi kaybedildiği için hareket iyi sağlanamaz. Bu nedenle fizik tedaviciler kaslara elektrik verir ve yapay olarak kasılmasını sağlar. Bu rehabilitasyon aylarca sürebilir.

Bizim durumda da sinir sistemine o duyu bilgisini aktarmak gerekiyor. Bunun için bu tip cihazların çok sayıda hastaya verilmesi ve klinik araştırmalar yapılması lazım. Protezler çok tekil ve kişiye özgü sonuçları olan cihazlar olduğu için genelleme yapmak kolay olmuyor. Şu anda temel araştırmaların büyük bir kısmı deney hayvanlarıyla yapılıyor. Bu kapsamda bu projede en fazla çaba gerektiren kısım ise çalışmaların sonuçlarını beyin bilimiyle, diğer deyişle nörobilimle birleştirmek. Beynin duyuyu nasıl işlediğini anlamak ve kasları hareket ettirmek için beynin motor komutlarını çözmek. Tüm mesele esasında nörobilime dayanıyor. Nöroprotezlerin elektronik kısımlarını çözmek için, mühendislik teknolojisini sağlamak için imkanımız var, ama esas önemli olan beyinle iletişimi sağlamak. Bu sebeple de bu tip çalışmalarda nörofizyoloji bilen, psikofizik bilen araştırmacılara ihtiyaç var. Genelde bu kişiler yurtdışında nörobilim ve benzeri eğitim programları olan bölümlerde yetişiyor.

Çalışmanızda kullanılan grafen teknolojisinin bu çerçevede öneminden bahsedebilir miyiz, bu alanda ne gibi yenilikler bekliyorsunuz?

Burak Güçlü: En büyük beklenti nöroprotezlerde ve nöroteknolojie kullanılan elektrodların biyouyumluluğun sağlanması. Grafen teknolojisinin elektriksel iletkenliği çok iyi. Grafen oksit türevlerinin yüzey kimyası biyo-uyumluk açısından elverişli. Çok ince ve esnek yapılar yapılabildiği için mikromekanik doku hareketlerine de uyumlu. Mevcut yöntemlerle değişik geometrilere, gözenekli yapılara getirmek mümkün. Yani fiziksel, kimyasal ve biyolojik açıdan çok ümit vaat ediyor. Bütün bu özelliklerin akılcı kullanımı net olarak biyo-uyumlulukla da desteklendiği zaman nöroteknolojide metal elektrodların önüne geçecek diyebiliriz. Metal elektrodlar hastalar için 1 yıl sonra sorun çıkarırken bu teknolojiyle hasta 5-6 yıl hiç sorun yaşamayabilir.

Söyleşi: Özgür Duygu Durgun / Kurumsal İletişim Ofisi